谁说米力农不能改善心衰患者预后
9月24日，我们迎来了第18个“世界心脏日”（World Heart Day），关爱心脏，从你我开始。
在很久很久以前，在整个医学界有一个传说：米力农会增加死亡率。小编依稀记得大学期间，药理学老师在讲解强心药时用很大的篇幅介绍洋地黄，等到了米力农就一句带过，此药会增加死亡率，不要轻易使用。今天，小编翻看第八版的《药理学》教材，上面介绍米力农仍然写到，“有报道其能增加死亡率”。
对于“米力农会增加死亡率”报道，小编相信大多数人都是只知其然而不知其所以然，因此，接下来，小编就扒一扒米力农增加死亡率的这篇报道……
1991年，在NEJM杂志上，发表了一篇名为《effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure》的临床研究。该篇文献迄今为止已经被引用了2150次。可见其影响之深远，在心衰治疗史上具有划时代的意义。自此之后，正性肌力药物就退出了慢性心衰长期治疗的舞台，不再负责改善预后这一工作。
我们都知道分析一个临床试验，方法论远比结论更重要。promise试验的设计方案如果放在今天，只怕是连伦理都无法通过的。因为，该试验是口服米力农，时间长达半年之久，目的是论证长期口服米力农是否可以改善预后（图1）。但是在上个世纪80年代却是非常前沿的临床试验设计，所以，分析一个临床试验还应该把它放到特定的历史阶段。
图1 promise试验设计和结果
其实，在上个世纪八九十年代，类似promise试验的，探索长期使用正性肌力药物能否改善心衰患者预后的试验很多，而且大多都以失败告终，这其中包括了我们今天在临床上仍然广泛使用的洋地黄、多巴酚丁胺和左西孟旦等。但是这些试验的影响程度都不及promise试验。因此，米力农就非常不幸的成为了正性肌力药物增加死亡率的“替罪羊”。美国南弗罗里达州大学的Maya Guglin教授在《International Journal of General Medicine》上发表了一篇名为《Inotropes do not increase mortality in advanced heart failure》的综述，对这一类试验做了总结（文献列表如下图）。
在文章的最后，Maya Guglin教授也分析了这些试验失败的原因：
第一、还是要回到当时的时代背景，上个世纪八九年代的心衰治疗理念可以看做是心衰治疗的冷兵器时代，治疗措施仍然是短期、血流动力学／药理学的模式，以利尿、扩血管、强心等直接针对心衰症状的治疗为基础。神经内分泌抑制剂，也就是今天治疗慢性心衰的基石——β受体阻滞剂尚未开始用药。另外就是心律失常的处理方案有限，电复律除颤器、植入式除颤器都没有在临床广泛应用，以至于很多试验表现出猝死率过高。在promise试验中β受体阻滞剂仍然是禁用的，同时也没有使用醛固酮拮抗剂和除颤器，而常规使用的药物是洋地黄、硝酸酯、哌唑嗪等。
第二、这些试验所纳入的患者虽然都是重度心衰，左室射血分数下降的患者，但是大多都没有检查心脏指数，也就是说这些患者不存在低心排，没有使用正性肌力药物的指征。比如OPTIME-CHF研究，米力农持续静脉给药的试验，就刻意排除了低心排、低灌注的人群，而这些正是需要使用正性肌力药物的患者。所以，正性肌力药物的积极作用在这些试验里面无法真正的得到体验。
因此，客观全面的分析这些临床试验的方法论，是至关重要的，也有助于我们更好的分析正性肌力药物存在的价值和意义。
那么，随着时间的推移、随着心衰治疗理念的转变，“金三角”药物，电除颤的普遍使用和植入式除颤器出现，在适当的心衰人群中，米力农是否可以改善患者预后呢？美国阿拉巴马大学伯明翰分校心脏医学中心的专家们发表在《circulation heart failure》杂志的一篇临床试验回答了这个问题。
该试验纳入的患者均是终末期顽固性心衰的患者（平均基线水平心功能N Y H A IV，CI : 1.7 L/min/㎡，PCWP：25.6 mmHg，LVEF ： 18.7%，N=197)，大多数患者准备做心脏移植手术或安装左室辅助装置。入组时间：2007年1月到2013年3月，随访至患者死亡、安装LVAD、心脏移植、成功停用正性肌力药物或继续使用正性肌力药物姑息治疗。初级终点是对比接受米力农和多巴酚丁胺治疗的两组患者的全因死亡率。
结果显示：米力农组的生存率显著优于多巴酚丁胺组（P=0.01，图2）。
图2 与多巴酚丁胺相比，米力农可显著改善患者生存率
美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院Athanasios Tsiouris等发表在《ASAIO J》的一篇临床研究再次证实了米力农可以改善预后。Athanasios Tsiouris等回顾性分析左室辅助装置后再发右心衰的患者的治疗选择，结果显示：持续静脉使用米力农与安装右室辅助装置相比，可以更好的改善患者预后（p<0.001），并与未发右心衰患者的预后相当（p=0.956，图3）。 所有的米力农组患者都成功出院，右室辅助装置组院内死亡率为80%。
注：Milrinone:米力农；Non RV Failure:无右心衰；RVAD：右室辅助装置；Survival Days：生存天数
图3米力农组患者生存率与无右心衰患者相似，显著优于使用右室辅助装置患者
以上这两篇报道都是2015年发表的，从1991年到2015年，在这20余年间到底发生了什么？为什么试验的结局出现了大逆转？我们还是要分析方法论。
第一、入组人群均有使用正性肌力药物的指征。
阿拉巴马大学伯明翰分校心脏医学中心的这篇报道纳入的人群明确表明为终末期心衰患者，大多都在等待心脏移植或安装LVAD,而且，都存在低心排（CI:1.7 L/min/㎡）也就是说有明确的正性肌力药物使用指征，所以，不能用安慰剂做对照，只能对比两种不同正性肌力药物对预后的影响。康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院纳入人群更是晚期的心衰患者，都已经安装了LVAD。
第二、患者接长期使用的药物以“金三角”为主。
阿拉巴马大学伯明翰分校心脏医学中心试验中的70%到80%患者一直使用β受体阻滞剂。ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂均有不同程度的使用（表1）。β受体阻滞剂的广泛使用，可以对抗米力农带来的心率加快的不良反应，改善患者对米力农的耐受性，米力农也可以对抗β受体阻滞剂的负性心力作用，提高β受体阻滞剂的使用率。米力农是通过β受体旁路起作用，而多巴酚丁胺需要β受体才能起作用。这也可能是米力农能更好的改善预后的原因。
表1 神经内分泌阻滞剂使用情况
第三、米力农的使用方式——个体化用药
这两个试验中的米力农都是持续静脉使用，但是没有刻意设置持续的用药时间，而是按需使用，耶鲁大学医学院临床试验中最长使用天数达269天（表2）。
表2 米力农的使用时间及患者结局
注：LVAD：左室辅助装置
综上所述，不能因为20多年前promise试验的结论就简单粗暴的认为米力农增加死亡率，从而否定该药物存在的价值。随着医学的进步，慢性心衰治疗范式的转变和心律失常处理手段的增多，在适宜的心衰人群（低心排、低灌注）中，米力农一样可以改善预后。
参考文献：
N Engl J Med. 1991,325(21):1468-75
JAMA.2002;287:1541-1547
International Journal of General Medicine 2014:7 237–251
Circ Heart Fail.2015 Sep;8(5):880-6
Basic& Clinical Pharmacology & Toxicology, 2015, 117, 186–194.
主编丨徐建
编辑丨小南